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【抗疫药】羟氯喹连续合成和连续分li
点击次数:512 发bu时间:2020-05-19

一、背景介shao

新型冠性bing毒疫情蔓延全球,急需xun找有效药物。chu了瑞de西wei,氯喹与羟氯喹同时被WHO和美guo总统点名加入haiwai抗疫候选药物单用或组合应用的多guo多中心临床试验(Solidarity Clinical Trial)。

美guo选用氯喹/羟氯喹作为新型冠性bing毒治liao候选药物的原yin在yu这是一zhong上市多年的老药,yin此安全性有保障。如果选用一zhong全新的(未上市)的药物,其安全性是未知的,也需要花费更多的时间qu验证。

pao开羟氯喹是否能成为治liao新型冠性bing毒的te效药,世界卫生组zhi已将羟氯喹(HCQ)确ding为基ben医liao保健系统的必需抗疟药,但API的高制造成ben阻碍了HCQ的全球普及。yin此,开发具有成ben效益的合成工艺来增加该药物的普及显de至guan重要。

如今,采用先进技蕏ian⒌统蒪en广谱药物和小批量孤du药是FDA一直致力推动的目标。wei穋ongα骷际醯男藂ibuguang给低成ben药物的合成带来可能,还可以快su应dui市场的需求。

2018年,弗吉尼亚联邦daxue菠菜网zhu册系和菠菜网zhu册与生命科xue工程系研究小组,在Beilstein J. Org. Chem. 期kan上发biao了抗疟药羟氯喹的高效连续合成报告。小编就带da家来解读,连续流技术如何来助力这场没有硝烟的bing毒战!

 

二、羟氯喹的逆合成分析

 

cong羟氯喹的逆合成分析中可以发现化合物(6)是guan键中间体。在chuan统工艺中化合物(6)通常有以下两zhong合成路径(tu2)。

穋ongβ肪迭/span>1a中,使用氯酮(3)进行保hu-qu保hu穋ongκ怯呕ひ盏囊桓鰃uan键点。虽然改进路径1bqudiao了此步zhou,但它使用了一个复杂的过渡金shu-cui化剂系统

考虑到这些问ti,研究小组通过逆合成分析,发现可以通过α-乙xian基ding内酯(8)的脱suo开环一步生成(10),然后化合物(10)可以bu经分li制bei化合物(6)。

 

三、连续流合成研究

研究小组shou先开发bing优化了一tiao快su连续合成化合物10的方法(biao1)。该路线的收率显著高yu之前报道的合成路线 。使用55%的HI,穋ongen度80°C,转化率可达98%,分li收率为89%。

 

四、Zaiput在线连续分li

由yu使用了过量的HI,在进行下一步穋ongχ埃豿u将过量的HIcong穋ongα髦衏huqu。将han有粗品(10)的产物与甲基叔ding基mi(MTBE)和饱和NaHCO3在线混合,然后使用Zaiput连续流分li器进行在线分li。

在有机相中,可以de到纯化后的化合物(10)。连续分li简化了后处li步zhou,dada节省了人力和时间。

Zaiput高效yeye分li技术是由美guoMIT孵化的一项新技术。以专li技术yeye分li膜为基础,提供buhurong流体连续在线分li。

分li器利用多孔膜与水相和有机相间run湿性的差yi来分li油水两相,该shebeishe计有压力系统可以zi动调节两相间的压力恒ding,确保分li的wending性,流线型的she计也提供了ji插糲ong玫目旖輌ong能。

 

五、中间体(6)(11)的合成

化合物(10)与化合物(7)穋ong缮苫衔铮?/span>6),化合物(6)无需分li与羟胺穋ongΓü?/span>K2CO3的tian充床生成wo(11)。

cong生成(11)的两步穋ongχ锌梢钥碿hu,穋ongξ锏呐ǘ萪uiwo的形成有显著影响。使用1 M浓度的穋ongξ铮峁允緒en度100°C,停liu时间 20 min,转化率为85%,分li收率为78%。

 

六、连续搅拌釜穋ongζ鳎?/span>CSTR)工艺

作者选ze了连续搅拌釜穋ongζ鳎?/span>CSTR)工艺进行化合物(11)的加氢还原合成化合物(12)。用HPLC泵shu送至CSTR中,bing通入氢气使其穋ongΑⅫ/span>

作者优化了化合物(12)的ge个步zhou后,将ge个步zhou合为一个连续的穋ong獭8霉探衔铮?/span>10)转化为化合物(6),再继续转化为化合物(12)(tu4)。最zhong产物化合物(12)的收率达到68%。

 

七、羟氯喹的连续釜式合成

为了整个工艺流程的连续化,作者选ze使用CSTR 研究最后一步羟氯喹的合成。作者考察了rong剂簍u頳uiHCQ1)收率的影响。

实验总结:

•连续合成工艺dada缩短了穋ongκ奔泓/span>

•jian少了步zhoubing提高了单个穋ongΦ氖章牲/span>

•使用了更具成ben效益的qi始原料和试剂

•连续合成与连续分li技术的wan美结合,促使了整个过程的连续化

•具有成ben效益的合成工艺来增加该药物在未来的普及

新工艺与目莂n车纳蘺e工艺相bi,总收率提高了52%。连续方法采用连续流穋ongζ鳌⒃谙吡謑i及连续搅拌釜穋ongζ鞯淖楹希谈影踩煽俊Ⅻ/span>

参考wen献:

Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 583–592.

doi:10.3762/bjoc.14.45

菠菜网zhu册在中guodu家daili:Zaiput 高效yeye分li器

以专li技术yeye分li膜为基础,提供buhurong流体连续在线分li。分li器有一个混合流体葁o诤土礁鯿hukou,分别为有机相chukou和水相chukou,分li器使用过程中bu需要任何准bei或校准。

分li器利用多孔膜与水相和有机相间run湿性的差yi来分li油水两相,该shebeishe计有压力系统可以zi动调节两相间的压力恒ding,确保分li的wending性,流线型的she计也提供了ji插糲ong玫目旖輌ong能。

菠菜网zhu册te性:

•分liye体bu依纃e芏炔睿煞謑iruye

•在连续流动过程中,分li器可实现连续在线分li

•非常低的死体积,优yi的菠菜网zhu册耐受性,可在压力下运行

•可实现实验室规模fangda至工ye化生产规模

•高效分li降低cui取rong剂消耗

•非常适合活性或buwending中间体的分li

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