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【辉瑞案例】如何解决药物yan发中de氟化?
点击次数:184 发布时间:2020-07-02

含有氟原子de有机体系bei用于sheng命科xuede应用范围不duan扩da。xuduo具有商业意yide医药he农药菠菜网注册desheng物活性归功于其结gou中de氟化ji团。因为碳-氟在天然有机分子中很shao见。开发高效、xuan择性高he经济可xingde方法就显得非常重要。

yi般来shuo,合成含氟有机物de方法有两zhong,它们she及碳-氟jianxing成,需要guan能团利用shi当de亲he或亲电氟化剂进xing相互转化,或与shi当de含氟化合物进xingfan应合成。

当然,无论哪zhong方法用于合成特dingde氟化有机分子,碳-氟jian必须在合成过程de某个阶段xing成,duo年来,人们已开发了各zhong氟化剂来满zu合成要求。即shi这样,上氟wangwang比较ma烦,yi般shi先氯代,然后在shi用KF进xing取代,bu骤长,fei料duo,尤其shi固体fei料难处理。

在传统de间隙fan应釜中謆en油ǚ菀譪hansheng安quanshi故,er且fan应存在xuan择性问题。其次,謆en臃痜an应yi般shiqiyefan应,氟qide活性非常高,wangwang导致xuan择性非常cha。

辉瑞quan球yan究院de科xue家报道了wei通道fan应器在謆en臃鷇e连续流应用,er且进xing了duobuchuan联fan应。shi用wei通道fan应器可以解决釜式fan应de安quan问题,xuan择性he转化率du得到了令人满意de结果。

辉瑞科xue家旨在开发yizhong觴inge、xuan择性高de连续流动方法来高效合成氟哌唑系统。

 

在本文中,作者shi用二酮与相应de氟哌唑酮de氟化fan应,在与肼衍sheng物fan应后,yi次环合到shi当de氟哌唑。

gai过程可在yi个单yide、两budeqi/ye-ye/ye连续流动过程中完成,收率良好,安quan性高。

fan应方程式:

 gaifan应为两bufan应,为分li状态下可以quan部在wei通道上实现。

fan应示意tu如下:

 首先,作者考察了溶剂效应。在所考察defan应中,乙腈bei用作氟化阶段de溶剂,因为gai溶剂对二羰ji体系de謆en臃痜an应非常觴ingАF浯危髡選uan择了不同de联癰en鴛ingfan应。

根据联an衍sheng物在乙腈、水或乙chun中de溶解度,将联an溶于乙腈、水或乙chun中实现连续化流动fan应。水he乙chun可与乙腈混溶,因此通过在fan应器通道内觴ingУ鼗旌狭礁隽魈謇词迪只坊獭Ⅻ/span>

 

 

类似地,氟吡唑衍sheng物4bhe4c穤hi鹩赛/span>1a与氟heCH6N23bheben肼3cfan应zhi备,这xie结果见表1

作者yan究了不同de底物,考察了溶剂效应,两bude收率达到83%

在戊烷-2,4-二酮(1a)fan应建立qi/ye-ye/ye过程de条件下,由yi系列相guande二酮起始原料1b-f在联an3ade连续流动过程中,合成了其tajizhong氟哌唑体系4d-h,这xie结果汇总在表2中。

两bu收率可达80%

结论:

•shi用wei通道fan应器可以duobuchuan联,严格控zhi氟qi当量,謆en拥玫阶顉hong菠菜网注册;

•shi用wei通道fan应器可以完quan解决过程中存在de安quan隐患,shi得在传统釜式需要规避de耭ei撸趙ei通道fan应器中成为可能,显著降低了shengchan成本;

•菠菜网注册fan应器decai謘hi翘蓟痝ui,nai氟性能非常好,不仅能nai受HF,更能謆en觧ai受氟qi。我们也尝试了duozhong氟qi参与de氟代fan应,xuan择性相对于釜式er言,du得到了很dade提升。

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